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Pablo Cabello: “Reducir ApoE4 en portadores es un objetivo terapéutico en la enfermedad de Alzheimer”

El doctor Pablo Cabello Albendea, miembro del Servicio de Genética Médica del Hospital Ramón y Cajal, analiza los resultados del estudio del Grupo de Trabajo de Alzheimer del “National Institute of Aging” publicado recientemente en la revista Anales de Neurología. Su conclusión es clara: identificar y cuantificar la presencia de APOE4 en nuestro organismo será vital para iniciar cualquier tratamiento contra la enfermedad.
Pablo Cabello Albendea, miembro del Servicio de Genética Médica del Hospital Ramón y Cajal

Educanews. Dr. Pablo Cabello ¿cuál es la aportación que destacaría de este estudio científico?

Pablo Cabello. El papel de ApoE4 en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer parece hoy en día indiscutible. Los diferentes grupos de investigación y las compañías farmacéuticas implicadas en terapias de la enfermedad están ya desarrollando estrategias para disminuir la cantidad de esta proteína en el organismo. El grupo de trabajo de este instituto americano ha publicado un informe sobre las cuestiones importantes que plantea esta estrategia terapéutica.

En este sentido, los autores de esta publicación señalan que ApoE4 es una molécula tóxica en población de origen africano y europeo (aún está por demostrar en la población asiática, aunque apuntan que será parecido) y que las terapias deben ir, por tanto, encaminadas a reducir los niveles de esta proteína.

Esto implica una serie de preguntas que han de ser resueltas antes de la incorporación de las nuevas terapias que están apareciendo y en fases avanzadas de investigación.

Educanews. ¿Cuáles son esas cuestiones que deben resolverse previamente para seguir avanzando?

Pablo Cabello.  La primera cuestión debe ser el momento temporal más adecuado para aplicar una terapia sobre ApoE4 si estuviese ya disponible o si debe ser diferente según la población de origen, que ya sabemos que tienen riesgos distintos.

Hay datos de RMN en niños que sugieren diferencias en la materia blanca y gris entre portadores y no portadores de ApoE4. Así, aunque hay evidencia de posibles efectos negativos de ApoE4 en edades tempranas, no se han podido asociar hasta el momento con diferencias en la función cognitiva durante el desarrollo.

Los análisis neuropatológicos han demostrado que la acumulación de amiloide beta (un marcador de la enfermedad de Alzheimer) comienza tan pronto como en la quinta década. Los estudios en ratones sugieren que disminuir la cantidad de ApoE4 tiene efectos terapéuticos cuando se realiza antes de la deposición de amiloide beta.

El problema reside en establecer durante cuánto tiempo es necesario estar reduciendo los niveles de la proteína mediante tratamiento y qué efectos negativos tendría eso.

Por otro lado, sabemos por estudios recientes, que los astrocitos de portadores de origen africano tienen menor expresión de ApoE4 que los de origen europeo. Entonces la pregunta que cabe hacerse es si el momento óptimo de iniciar el tratamiento debería adaptarse según el origen étnico del paciente.

Educanews. Se ha hablado mucho de la ApoE4 (Apolipoproteina E4) como factor de riesgo en el desarrollo de múltiples enfermedades tanto intra-cerebrales como extra-cerebrales relacionadas con el metabolismo lipídico, pero ¿los tratamientos a los que se hace referencia en la publicación científica pretenden reducir la presencia de APOE4 en el organismo del individuo portador?

Pablo Cabello. Efectivamente, pero en ese sentido la pregunta que hay que responder es cuánto habría que disminuir los niveles de ApoE4 para tener efectos terapéuticos manteniendo los requerimientos biológicos del gen.

Los estudios en ratones han demostrado que la disminución de los niveles en un 50% de ApoE4 en el sistema nervioso central es bien tolerado. Pero, ¿y en el resto de los órganos? Pues la identificación de algunos individuos a los que solo les funciona una copia del alelo ε3 (debido a una mutación muy rara de pérdida de función del alelo ε4 cuando se comparten ambos alelos – heterocigotos ε3/ε4) parece que a nivel cognitivo no tienen problemas, aunque sí de metabolismo lipídico general.

Esto podría indicar que podría/debería implementarse una disminución selectiva en el cerebro de la expresión de APOE. (doi: 10.1001/jamaneurol.2014.2011)

Educanews. Sabemos que la mayoría de la población mundial es portadora de ApoE3, el 12% es portadora de ApoE2 (identificándose a esta lipoproteína como de buen pronóstico para demencias, enfermedades cardiovasculares y metabólicas), y hasta un 20% son portadores de ApoE4, siendo los homocigotos 4/4 los que presentan un mayor riesgo frente a estas enfermedades comentadas. Nuestros lectores nos han hecho llegar preguntas que desearíamos plantearle y conocer su opinión ¿Qué ejemplos hay de potenciales intervenciones terapéuticas? ¿Es una buena opción el remplazo con ApoE2 o ApoE3 en portadores de ApoE4?

Pablo Cabello. Que yo haya localizado hay actualmente dos ensayos clínicos con terapia génica para ApoE de la compañía Lexeo Therapeutics y otro promovido por investigadores de Clínica Mayo con infusión o recambio mediante plasmaféresis de la proteína ApoE4 con donantes jóvenes ApoE3 (NCT03887741).

Los de la compañía Lexeo Therapeutics (NCT05400330 y NCT03634007) son ensayos de terapia génica en homozigotos ApoE4 con enfermedad de Alzheimer cuyo objetivo es producir ApoE2 en esos pacientes utilizando un vector viral.

En los tratamientos con anti-amiloide el riesgo de efectos secundarios tipo ARIA (zonas de edema cerebral con hemorragias) es mayor en portadores de ApoE4.

Podría ser una buena estrategia la combinación de Anti-amiloide con reducción de niveles de ApoE4.

Educanews. ¿Qué niveles y/o dianas serían útiles para demostrar el éxito de la terapia?

Pablo Cabello. Los estudios genéticos y biológicos apoyan que el ApoE4 ejerce una función tóxica no solo en el riesgo de sufrir Alzheimer sino también, en algunos eventos relacionados con esta enfermedad incluyendo el depósito de amiloide, la degeneración mediada por tau y la inflamación.

Los datos aportados por múltiples estudios claramente indican que la disminución de ApoE4 debería ser una aproximación terapéutica para los portadores de este alelo del gen.

Por tanto, serán necesarias pruebas que cuantifiquen la cantidad de proteína durante todo el proceso, es decir, antes, durante y después del inicio con estos potenciales nuevos tratamientos como orientación del efecto que las medidas puestas en marcha estén aportando a la salud del paciente.

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