Iván Márquez: “Cuanta más exposición solar, más daño en la piel y por tanto más posibilidades de desarrollar un melanoma”

Iván Márquez, coordinador de la Unidad de Cáncer Heredofamiliar del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Repasamos junto al Coordinador de la Unidad de Cáncer Heredofamiliar del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón y responsable de melanoma, las estadísticas de la enfermedad y de otros cánceres cutáneos, así como los últimos avances para su diagnóstico y tratamiento.

En España se estima que se diagnosticaron un total de 20.392 nuevos casos de cánceres de piel en el 2023, según los datos del Observatorio del Cáncer de la Asociación Española Contra el Cáncer. El melanoma, por su parte, no es el cáncer de piel más frecuente, pero sí el más agresivo. Recién estrenado el verano, más que en ninguna otra época conviene recordar la importancia de la protección frente al sol.

El cáncer en general, y el melanoma en particular, es una enfermedad compleja que requiere un abordaje multidisciplinar y cuyas decisiones más críticas deberían tomarse en el contexto de un comité de tumores. Así lo afirma el doctor Iván Márquez, coordinador de la Unidad de Cáncer Heredofamiliar del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón y responsable de melanoma, tumores cutáneos y sistema nervioso. En esta entrevista concedida a Educa-Med asegura que la inmunoterapia ha supuesto un gran avance en el melanoma. En torno al 40-50% de los pacientes con enfermedad metastásica, los que peor pronóstico tienen, se podrían considerar al menos largos supervivientes e incluso curados gracias a la inmunoterapia. Si bien, pese a estos avances, aún quedan retos de cara al futuro en el abordaje de la enfermedad. 

Educanews.- Hablemos de la incidencia actual del cáncer de piel y de los cánceres cutáneos más frecuentes. ¿Qué signos pueden hacer saltar las alarmas? 

Iván Márquez Rodas.- Con respecto al melanoma, la regla del ABCDE sigue siendo muy útil para una primera sospecha y consulta con el médico de referencia. Estas letras describen las siguientes características para las cuales una lesión pigmentada (oscura) puede ser más sospechosa:

A: Asimetría. La lesión NO es redondeada.

B: Bordes. Los bordes son irregulares.

C: Color. La lesión presenta distintos colores, no homogéneos.

D: Diámetro. El tamaño de la lesión es mayor de 6 mm.

E: Evolución. Cualquiera de las características anteriores ha presentado cambios en el tiempo.

Para los tumores cutáneos distintos al melanoma, que en el caso del carcinoma basocelular y el carcinoma escamoso cutáneo además son mucho más frecuentes, signos de sospecha suelen ser la aparición de bultos o protuberancias en la piel que no estaban antes, a veces con aspecto escamoso, otras con ulceraciones o sangrados, y otras con cambios más sutiles que pueden pasar desapercibidos. Por suerte, estas características pueden ser detectadas por dermatólogos especializados. Estos tumores suelen ser de crecimiento más lento (aunque puede variar mucho entre casos) y frente al melanoma, tienen la ventaja de que en muy raras ocasiones pueden producir metástasis. Por ello, la detección precoz y el tratamiento quirúrgico garantizan la curación en un porcentaje muy elevado de los casos.

Según datos de la Organización Mundial de la Salud, los casos de cáncer de piel están creciendo más rápido que cualquier otro tipo de tumores. ¿A qué se debe este incremento en los últimos años? 

El principal factor, para el cual la evidencia científica es sólida, es la exposición solar. El segundo es el envejecimiento de la población. Ambos factores están ligados en los casos de tumores relacionados con la exposición crónica solar, que precisa de la acumulación continua de daños en la piel y se relaciona más con tumores cutáneos (no melanoma), y algunas variedades de melanoma. Sin embargo, el melanoma es un tumor que está afectando a gente cada vez más joven y esto puede ser debido a múltiples causas. El primero, sigue siendo la exposición solar, en este caso con mucha influencia de la exposición intermitente. A diferencia de la crónica, más relacionada posiblemente con ocupación laboral, la exposición intermitente e intensa es más común en la juventud por motivos estéticos. Esta exposición también incluye las cabinas de rayos UVA. El daño que se produce con esta exposición es más intenso y la piel presenta una especie de “memoria” de los daños genéticos, pudiendo aparecer el melanoma mucho tiempo después de este tipo de exposiciones. 

Es especialmente preocupante cuando estas quemaduras por exposición solar suceden en la infancia, pues se ha visto relación clara con la aparición de melanoma en la adultez. Cuanta más exposición, más daño en la piel y por tanto más posibilidades de desarrollar melanoma. 

Otro factor posible, aunque menos claro, es que hay cada vez más concienciación en la sociedad. La piel es un órgano muy fácilmente visible, por lo que las personas pueden consultar cada vez más ante lesiones sospechosas, lo que unido a los excelentes dermatólogos con los que contamos en nuestro país y el acceso a ellos por la sanidad pública (que esperemos se mantenga e incluso mejore), puede aumentar la detección de melanomas en estadios precoces que aumenten por tanto la incidencia y prevalencia.

Por último, no siempre hay factores de riesgo conocidos y potencialmente evitables, y hay personas que desarrollan cáncer de piel (melanoma y no melanoma) en áreas nunca expuestas al sol, como son las variedades de melanoma acral, mucoso o uveal, o personas que tienen una mayor susceptibilidad genética a desarrollar estos tumores. 

Aun así, ahora que llega el verano y los telediarios siguen mostrando imágenes de personas abarrotando las playas, es importantísimo recordar que la exposición solar responsable, con protección adecuada tanto en forma de cremas como ropa y gorros, evitando las horas de mayor carga solar (horas centrales del día), sigue siendo la mejor estrategia de prevención que conocemos hoy en día.

El melanoma, por su parte, es el cáncer de piel más agresivo que existe, y con una mortalidad elevada en los casos en fases avanzadas. Los últimos informes de SEOM hablan de un incremento de la incidencia del melanoma ¿Cualquier persona es candidata a sufrir melanoma? ¿Afecta por igual a la población joven que en la edad adulta?

Nadie está exento de ningún tumor. En el caso del melanoma, las personas con piel, pelo y ojos claros tienen un mayor riesgo porque su barrera natural frente a los daños del sol, la melanina, está en menor cantidad en la piel (o en algunos casos es una variante que protege menos) que en las personas con una tez más oscura. Después tenemos que tener en cuenta que hay personas con factores familiares y/o hereditarios con más riesgo, siendo la presencia de un familiar de primer grado un factor de riesgo per sé, y la presencia de dos o más familiares un signo de sospecha de un posible síndrome de melanoma hereditario.

Con respecto a la edad, el melanoma aumenta su incidencia (como casi todos los tumores) según vamos cumpliendo años, por el efecto de daño solar acumulado. Pero puede afectar y en realidad afecta a pacientes jóvenes, en una proporción mayor a lo que pasa con otros tumores estadísticamente más frecuentes.  

La irrupción de la inmunoterapia ha tenido un fuerte impacto en el tratamiento del cáncer, especialmente en una serie de tumores como el melanoma. ¿Qué logros se atribuyen a la inmunoterapia en términos de supervivencia global y reducción del riesgo de recaídas?

La inmunoterapia en melanoma se aplica en tres escenarios distintos. El primero, más consolidado, es en la enfermedad avanzada o metastásica, es decir, aquella que no puede ser tratada de forma radical con cirugía. Para estos casos, la inmunoterapia basada en anticuerpos anti PD-1 (ya sea en monoterapia o combinada con otras inmunoterapias basadas en anti CTLA-4 o anti LAG3), ha conseguido cambiar el pronóstico de los pacientes con melanoma, pasando de ser una enfermedad incurable a poder decir, ya con seguimientos de los ensayos a más de 8 años vista que existe un porcentaje de pacientes cercano al 40-50% en este escenario potencialmente curados. En la época previa a la inmunoterapia, era extraordinario que un paciente con melanoma metastásico sobreviviera al año o dos años desde el diagnóstico. 

El segundo escenario es el de la prevención de recaídas tras una cirugía del melanoma. Para ello, el melanoma resecado tiene que tener factores de riesgo de recaída, que fundamentalmente son: melanoma grueso, que es aquel con más de 2 mm en profundidad y ulceración o con más de 4 mm de profundidad (con o sin ulceración); o independientemente de este grosor, con ganglios afectados. En estos escenarios, la terapia basada en anti PD-1 durante un año ha demostrado reducir el riesgo de recaída, tanto localizada como a distancia, sin que sepamos aún si aumenta la supervivencia global.

El tercer escenario, que es el más novedoso, es el de la neoadyuvancia. Se trata de aplicar la inmunoterapia en pacientes con melanoma y ganglios afectados antes de la cirugía, pero que cumplan estas características: en primer lugar, que los ganglios sean palpables; además, que potencialmente fueran extirpables quirúrgicamente; y el tercer factor es que no haya metástasis a distancia. En estos casos hay al menos dos estudios que demuestran que empezar por la inmunoterapia basada en anti PD-1 (con o sin anti CTLA-4) antes de la cirugía, es mejor en términos de prevención de recaídas que operar y dar la inmunoterapia después. No obstante, esta estrategia aún no está generalizada y serviría sólo para esos pacientes descritos anteriormente (que no son los más frecuentes, al menos en nuestro medio) y aún nos falta saber su impacto en la supervivencia global.

Es importante también saber que hay un 50% aproximado de pacientes que tienen una mutación en su melanoma en el gen BRAF. Tenemos evidencia de que en estos pacientes empezar con inmunoterapia es posiblemente la mejor opción (en los que no tienen esta mutación la inmunoterapia es la única opción). Sin embargo, para aquellos pacientes con esta mutación a los que no les ha funcionado la inmunoterapia, o aquellos en los que por algún motivo la inmunoterapia está contraindicada o necesitan una respuesta clínica muy rápida, la terapia dirigida basada en inhibidores de BRAF y MEK son opciones que también han conseguido importantes mejoras en supervivencia y en calidad de vida. 

La incidencia de esta enfermedad aumenta año a año, pero también las técnicas que avanzan hacia altas tasas de curación especialmente en pacientes cuya detección se ha producido en etapas tempranas. ¿Hacia dónde se dirigen las últimas investigaciones? 

Esta pregunta la contestaría sin duda mucho mejor un dermatólogo especializado en melanoma. Por lo que he podido aprender de ellos en varias reuniones científicas multidisciplinares, yo destacaría dos campos: el primero la aplicación de inteligencia artificial a las imágenes dermatológicas, que serán capaces de determinar qué lesión o lesiones sospechosas tienen más probabilidad de ser melanoma, y por tanto actuar antes en los casos de melanoma y evitar cirugías y biopsias innecesarias en lesiones benignas.

El segundo, el estudio de perfiles de expresión genética del melanoma que ayuden a definir qué pacientes no necesitarían ningún tratamiento más que la cirugía y qué otros pacientes, en igualdad de situación clínica, van a necesitar o bien seguimiento más estrecho o bien terapia adyuvante.

¿Qué importancia tiene la colaboración entre profesionales de diferentes campos (oncólogos, investigadores de laboratorio e investigadores clínicos, dermatólogos, etc.) a la hora de aunar conocimientos y experiencias para acelerar la obtención de resultados en los tratamientos?

El cáncer en general, y el melanoma en particular, es una enfermedad compleja que requiere un abordaje multidisciplinar y cuyas decisiones más críticas deberían tomarse en el contexto de un comité de tumores. El motivo es que, en diversos momentos de la enfermedad, los pacientes van a necesitar de técnicas diagnósticas y terapéuticas muy distintas que precisan de la experiencia concreta de especialistas muy distintos, entre los que se incluyen dermatólogos, radiólogos, médicos nucleares, cirujanos de múltiples disciplinas, oncólogos médicos y radioterápicos, además de otros muchos profesionales médicos y no médicos. Es imposible saber de todo, y en la era de la medicina super-especializada, si el paciente tiene una atención orientada a lo que mejor sepamos hacer cada uno, va a recibir lo mejor de todos. Y eso seguro que redunda al menos en la calidad percibida por el paciente y estoy prácticamente seguro que en sus expectativas de supervivencia. 

¿Cuáles son todavía los grandes retos en la lucha contra esta enfermedad? 

Voy a centrarme en lo que más experiencia tengo, que es el tratamiento sistémico (con fármacos) del melanoma. En una pregunta anterior hemos comentado que en torno al 40-50% de los pacientes con enfermedad metastásica, los que peor pronóstico tienen, se podrían considerar al menos largos supervivientes o incluso curados con la inmunoterapia. Pero, ¿qué pasa con los demás? Aquí los retos son enormes, pero por suerte hay una intensa y extensa investigación internacional (y en nuestro país también), que de forma muy resumida se centraría en:

• Mejorar los resultados de las terapias basadas en anti PD-1, con nuevas combinaciones que traten de estimular el sistema inmune desde múltiples ángulos.
• Descubrir nuevas terapias dirigidas y mejorar las existentes.
• Ofrecer terapias de rescate a los pacientes a los que no les han funcionado las terapias basadas en anti PD-1 o a los que les funcionó, pero dejó de funcionar pasado un tiempo.
• Seleccionar antes de ofrecer un tratamiento a los pacientes de acuerdo a características moleculares de su melanoma para recibir tratamientos combinados o, también muy importante, desescalar tratamientos, desde simplificar en tiempo y dosis en enfermedad avanzada hasta prescindir de tratamientos preventivos en pacientes que ya estén curados con la cirugía.

Finalmente, un gran reto es mejorar la accesibilidad a las innovaciones terapéuticas en nuestro sistema público de salud. Tenemos que llegar como sociedad a un equilibrio entre agilizar el acceso a tratamientos nuevos con evaluar de forma rigurosa qué tratamientos realmente cambian las expectativas de supervivencia y calidad de vida de los pacientes y que además estas incorporaciones sean sostenibles económicamente para todos, permitiendo así la equidad en el acceso y la continuidad de la innovación farmacéutica y tecnológica.