Agustín Ruiz Laza: “Para llegar al paciente de Alzheimer en el momento preciso con el tratamiento adecuado necesitamos métodos de diagnóstico más universales”
El director científico del ACE Alzheimer Center de Barcelona cree que los ensayos actuales con tratamientos modificadores de la enfermedad constituyen “un logro”
ÁNGEL SALGUERO
Después de tres décadas de intensa investigación científica, los primeros ensayos con tratamientos modificadores de la enfermedad de Alzheimer nos sitúan en “un punto de inflexión”. Así lo cree Agustín Ruiz Laza, director científico del ACE Alzheimer Center de Barcelona, quien asegura a Educa-News que el actual es un momento “relevante” para evaluar todo lo logrado en la lucha contra este tipo de demencias y mirar a lo que puede deparar el futuro. Ese el propósito del simposio ‘Cerco al Alzheimer’ del próximo mes de septiembre en el que participará el propio Ruiz Laza junto a otros relevantes científicos e investigadores.
PREGUNTA.— En un contexto en el que se empieza a hablar de nuevos tratamientos y herramientas de diagnóstico, ¿le parece que es el momento de evaluar hasta dónde hemos llegado en la lucha contra el Alzheimer y qué depara el futuro?
RESPUESTA.— Efectivamente, creo que el campo está revuelto con los primeros ensayos de tratamientos modificadores de la enfermedad. Muy recientemente ya ha salido la preaprobación por parte de la FDA en Estados Unidos del Leqembi (lecanemab-irmb), y es algo que ha sucedido 31 años después de que se descubriera el gen APP y las mutaciones en formas familiares de la enfermedad. Así que han pasado tres décadas hasta que se ha dado con la tecla de algún tratamiento que pueda modificar la hipótesis amiloide, es decir, la acumulación de amiloide como causa primaria de la enfermedad de Alzheimer. Han sido 30 años de desarrollo traslacional: unos años antes de la mutación se había descubierto el depósito en sí de la proteína, o sea, las placas que había en el cerebro de los pacientes donde se depositaba el amiloide. Luego se determinó que había mutaciones en el gen que producía esta proteína y que se asociaba a una forma familiar de Alzheimer. Esto fue en 1991 y hemos tenido que esperar más de 30 años para obtener un fármaco que, usando esa hipótesis, modifique el curso de la enfermedad, aunque sea una modificación modesta. Es un logro, sin duda, tras tres décadas de intenso desarrollo. Por lo tanto, creo que sí estamos ante lo que llaman en inglés un turning point, un punto de inflexión porque, en un campo que carecía de ningún tratamiento para modificar la enfermedad, ahora parece que vamos a tener los primeros. Y estoy de acuerdo en que es un momento muy relevante.
P.— ¿Qué temas cree que deberían estar sobre la mesa en este simposio?
R.— Uno de los puntos del debate gira en torno a si la intensidad con la que se modifica el tratamiento es suficiente para que el producto llegue de una forma regulada. Nunca me gusta decir que los sistemas nacionales de Salud, aquí en España y en otros países, son gratuitos, porque corren a cargo a los impuestos que pagamos todos. Por ello, para sistemas públicos de salud como el nuestro que tratan de ser universales, es muy relevante la relación coste efectividad. El debate está también en que la intensidad de la modificación sea significativa desde el punto de vista clínico; en el precio que pueda alcanzar el producto, que tiene que llegar al mayor número de pacientes, y en establecer los protocolos y los registros para que se haga un poco de medicina de precisión, lo que, en definición de la de la FDA, implica que el tratamiento correcto llegue al paciente correcto en el momento oportuno. Por otro lado, lo que pensamos —y lo que anticipan ya estudios de farmacoeconomía— es que, más allá del precio que puede alcanzar el producto, a nivel de infraestructuras no estamos preparados para administrar estos tratamientos. Esto va a obligar a reformar los procedimientos tanto de diagnóstico como de monitorización y seguimiento de los pacientes y a educar también a un mayor número de neurólogos, porque van a salir muchos médicos con ganas de manejar la indicación. Y todo esto pone en un brete a los sistemas públicos de salud.
P.— ¿Se puede calificar el Alzheimer como una epidemia silenciosa?
R.— Nos encontramos en un momento paradójico. Siempre, y sobre todo a raíz del covid, incluso nosotros en nuestras publicaciones hemos utilizado los términos de pandemia y de epidemia silenciosa como forma de concienciación —lo que en inglés llaman awareness— para buscar la analogía de las cosas que han preocupado y son importantes para para la sociedad. Y el Alzheimer es importante. Es una enfermedad crónica, cuya incidencia en los países occidentales ya sabemos que está bajando. ¿Por qué? Porque una parte de los factores de riesgo de la demencia por Alzheimer están compartidos con los factores de riesgo cardiovascular, y al controlar esos factores también controlas en parte el problema de la incidencia. Pero a pesar de que la incidencia anual va decreciendo, al tratarse de una enfermedad crónica, los casos se van acumulando y la prevalencia de la enfermedad sí que va aumentando. Esto se debe a que las condiciones sociosanitarias de las poblaciones occidentales permiten disfrutar de una longevidad creciente. Y al tener una mayor longevidad, se van acumulando los casos de demencia que siguen vivos porque son personas que están muy bien cuidadas, y el resultado final es que la prevalencia continuamente sigue creciendo. De hecho, la fracción de la población que vive con demencia va a ir aumentando y se espera incluso que en 2050 se lleguen a triplicar los casos vivos con demencia.
P.— Usted ha sido un emprendedor en el campo del diagnóstico molecular y de la genética. ¿Cómo se empezó a interesar en las demencias y, más concretamente, en el Alzheimer?
R.— Yo me mudé a Barcelona en 2011 para para hacerme cargo de la dirección científica de ACE Alzheimer Center. Es un centro monográfico de demencias y trastornos cognitivos de adultos y probablemente sea la unidad de Alzheimer más grande de España. Tenemos una población flotante de sujetos de seguimiento de 8.500 personas y alrededor de 1.900 nuevas personas diagnosticadas cada año. Vemos más pacientes que los tres hospitales públicos más grandes de Barcelona juntos. Se trata por tanto de una unidad muy grande con un potencial de investigación importante. Cuando me hice cargo de la investigación de esta institución me centré prácticamente de manera monográfica en la enfermedad. Pero ya cuatro o cinco años antes, desde mi anterior posición como director científico de una biotech, teníamos activo un proyecto de Alzheimer, también a escala nacional, en el que hicimos los primeros rastreos completos del genoma para frenar la enfermedad en la población española. Son trabajos que se publicaron allá por el año 2011, o sea que el interés en este campo viene de antes, alrededor de 2004. Ese fue el nexo que, cuando cambié el trabajo, me llevó a Barcelona, porque había sido el promotor de esos estudios iniciales. Y desde el ACE me puse inmediatamente en contacto con un grupo de genetistas de distintos hospitales y decidimos fundar en 2012 el Consorcio Nacional de Genética de Alzheimer, que sigue activo y tiene proyectos relevantes en marcha. Cuando llegué a Barcelona, en este centro, que es el que acumula más muestras genéticas de Alzheimer de toda España, teníamos en registro más de 22.000 personas en nuestras bases de datos con datos clínicos y de ADN. Con el consorcio, del que soy coordinador, hemos ampliado el estudio y ahora mismo somos 27 centros trabajando conjuntamente.
P.— ¿Qué cree que haría falta para darle un impulso a la investigación en España?
R.— Yo siempre bromeo diciendo que la investigación científica tiene tres componentes principales: El primero es el dinero, el segundo es el dinero y el tercero es el dinero. Porque con el dinero tú compras el talento y las infraestructuras y arrancas los proyectos más innovadores. A nivel de inversión en I+D+I probablemente estemos en la escala que nos permite nuestro producto interior bruto, aunque quizá aún se podría otorgar un porcentaje un poco mayor a la investigación. Por lo tanto nada que objetar a esto: Si se tiene menos PIB en el país, pues se investiga menos y se tiene más, se puede investigar más. El científico de base tiende a decir que necesitamos incrementar la I+D+I, y yo siempre argumento que necesitamos que el país sea más rico. Después está el tema de la función de la ciencia y su potenciación, es decir, la importancia que le dé la propia sociedad. Respecto al altruismo, a la concienciación social y la implicación de las fuerzas vivas, del Estado, quizá estemos más limitados. Y es un tema cultural. Tenemos menos ricos que Estados Unidos, por ejemplo, pero la filantropía no está lo bastante incentivada, ni tampoco está socialmente vertebrada la implicación de otras fuerzas sociales en el sistema público. De hecho existen ejemplos particularmente relevantes cuando personas de altísimo nivel económico del país intentaron donar para investigación material de alta capacidad y hubo hasta protestas en el país porque se consideraba una injerencia en el sistema público de salud. Este tipo de mentalidades —y la falta de filantropía en general, porque no está incentivada— hace que la implicación social en ciencia también esté más limitada. Hay que asumir donde estamos y a veces hay que buscar nuevos horizontes, como hacen muchos investigadores fuera del país, para hallar proyectos de mayor envergadura que aquí no se pueden ejecutar. Habría que trabajar de una forma más general, reclamando más inversión pública en investigación. Para que todo esto cambie tienen que cambiar las condiciones económicas y la mentalidad del país, y se ha de mejorar el acceso a filantropía, de forma que suponga algún beneficio para los benefactores. Hay que cambiar más cosas que simplemente pedir, como solemos hacer los científicos cuando reclamamos que se suba del 0,7 al 1,2% el gasto en investigación, que es algo que tampoco resulta tan sencillo porque nuestra economía no es precisamente la de Francia o Alemania o de la otros motores globales.
P.— Volviendo al tema del Alzheimer, ¿qué opinión tiene de los últimos resultados de las investigaciones sobre biomarcadores en plasma? ¿Cree que sería posible un diagnóstico precoz de la enfermedad en el futuro? ¿Qué beneficios supondría?
R.— Es algo intrínsecamente conectado con lo que hemos hablado antes acerca de los tratamientos. Existe una sensación de urgencia por tener estos marcadores plasmáticos, o periféricos, de la enfermedad, con suficiente precisión como para poder generalizar su aplicación y buscar la patología de Alzheimer de una manera anticipada, en formato de screening poblacional como los que se hacen, por ejemplo, en la detección precoz de cáncer de colon. Hasta que no haya tratamientos modificadores, lo único que podemos hacer es proporcionar recomendaciones higiénicas y de comportamiento a los participantes de los proyectos y a los pacientes, así que la campaña de prevención primaria y secundaria tiene poco sentido. Pero vamos a tener un tratamiento de prevención secundaria, que son estos fármacos modificadores, y se sospecha que mientras más pronto los administremos a los pacientes que tienen la enfermedad en curso, mejor van a funcionar. Antes era obvio que necesitábamos los marcadores, pero ahora con la aparición de estos fármacos, si queremos llegar al paciente apropiado en el momento adecuado y darle el tratamiento que necesita, precisamos métodos de diagnóstico más universales de los que disponemos actualmente. Por lo tanto, es absolutamente pertinente. Todos los centros de investigación estamos trabajando muy activamente en este campo. Nosotros mismos tenemos nuestra propia plataforma y estamos testando en miles de sujetos los marcadores plasmáticos. Después de llevar años trabajando en esto, ahora sí que parece que tenemos algunos marcadores realmente prometedores y que pueden ayudarnos a buscar al sujeto en riesgo de una forma efectiva. Todavía queda camino por recorrer, de todas formas, porque estas tecnologías aún no pueden sustituir al líquido cefalorraquídeo o al PET. No estamos en ese capítulo todavía, pero en breve sí vamos a estarlo y vamos a contar con unos test efectivos, que tal vez combinados con datos demográficos y genéticos, nos puedan dar un nivel predictivo de la persona que tiene una patología Alzheimer en curso, sin tener que llegar al líquido. Es fundamental porque hay un montón de gente sin diagnosticar andando por la calle con un deterioro cognitivo ligero, que tienen amiloide acumulándose en el cerebro y son formas prodrómicas de la enfermedad. Y si no los identificamos no podemos limpiar el amiloide con los tratamientos que tenemos ahora ni tampoco modificar el curso de esa enfermedad. Por lo tanto, la investigación es muy pertinente y muy intensa la investigación y esperamos tener en menos de cinco años esos marcadores de nivel diagnóstico que puedan sustituir a las técnicas habituales.
P.— En cuanto a los anticuerpos monoclonales, ¿podrían ser un primer paso para un futuro control o incluso cura de la enfermedad de Alzheimer?
R.— Con un solo anticuerpo monoclonal contra una única proteína, probablemente no vayamos a controlar la enfermedad. Esto es algo que ya tenemos claro con la información que hemos recopilado en los ensayos clínicos en los últimos 30 años. Con las nuevas herramientas terapéuticas, somos capaces en menos de seis meses de tener perfectamente limpio de amiloide el cerebro de una persona con Alzheimer en curso. La enfermedad se ralentiza pero no se para y sigue su curso. Esto significa que estamos tocando uno de los ejes en las causas de la enfermedad, pero hay otros que no se detienen, y hasta que no los controlemos todos, probablemente con poli tratamientos, la enfermedad va a seguir implacablemente progresando, aunque sea de manera más lenta. Pero no vamos a controlarla con un solo anticuerpo monoclonal, desde luego. Estamos desarrollando anticuerpos para los amiloides y luego probaremos las combinaciones, pero incluso controlando estas dos patologías, sigue habiendo un componente de envejecimiento y de inmunosenescencia que no controlamos; un componente inflamatorio que no controlamos con ese tratamiento, y otro componente vascular cerebral que tampoco controlamos, además de un largo etcétera de otras patologías. En el cerebro de un paciente con Alzheimer a veces se encuentran hasta seis o siete depósitos de proteínas diferentes en proporciones distintas. Si no controlas todos los ejes, probablemente la enfermedad va a seguir progresando. Por lo tanto, hay un camino adelante complejo, pero ya hemos dado el primer paso. Iremos mejorando el arsenal terapéutico en las próximas décadas y al final esperemos tener combinaciones de tratamientos adecuadas no para curar el Alzheimer, sino para que no se produzca. Es decir, podemos prevenirlo porque estos depósitos aparecen antes que los síntomas y podemos controlarlos. Es nuestro sueños pero tenemos un camino recorrido importante.
P.— ¿Qué papel cree que jugará la determinación de APOE4 en los pacientes de Alzheimer?
R.— El alelo Épsilon 4 es el factor de riesgo genético principal para la enfermedad de Alzheimer. Su papel para la medicina predictiva y para identificar poblaciones de riesgo no tiene discusión, porque ya sabemos desde hace años que hay un 1% de la población que tiene el alelo en homocigosis, y ese 1% tiene 16 veces más riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer en el futuro. Por lo tanto, en una población de riesgo, cuando tengamos un método para determinar ese factor, hay que ir a por ellos, identificarlos y tratarlos convenientemente. Aún no sabemos si estos tratamientos nuevos pueden modificar el riesgo de quienes tienen el 4-4, pero si sabemos que estas personas tienen 16 veces más riesgo y algo habrá que hacer con ellos. Ahora mismo sólo podemos darles opciones de mejora de sus condiciones higiénico-sanitarias y de control de factores de riesgo —la parte educativa, interacción social, ejercicio, etc.—. Podemos reducir la incidencia de la enfermedad en un 40% sin controlar todos los factores, pero si existiera un tratamiento para controlar el 4-4 sería fundamental para que esta gente redujera sus riesgos a futuro de la enfermedad. Hay por otra parte un aspecto muy relevante de este marcador para el control y la monitorización de los tratamientos con anticuerpos monoclonales, y es que sabemos que este tipo de tratamiento está contraindicado en los sujetos 4-4 porque tienen más riesgo de efectos adversos. En concreto, de edema cerebral y de microhemorragias y hemorragias globales vinculadas al genotipo en combinación con el tratamiento. De hecho, en las etiquetas de los tratamientos nuevos viene especificado que no se usen con sujetos 4-4. Por lo tanto, antes de dar estos tratamientos habrá que hacer el genotipo y ver si el sujeto es elegible o no, porque el riesgo de efecto adverso es muy importante.
